DE69728556T2 - Transdermales verabreichungssystem - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung befasst sich mit einem System, das für die perkutane Zuführung, insbesondere transdermale Zuführung, eines wirksamen Wirkstoffs geeignet ist. Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur perkutanen Zuführung von Wirkstoffen und therapeutische oder prophylaktische Verfahren zur Behandlung einer Person durch perkutane Zuführung eines wirksamen Wirkstoffs.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Der Ausdruck "wirksamer Wirkstoff", wie er hier verwendet wird, soll Substanzen bezeichnen, die einen physiologischen Effekt haben, z. B. ein Arzneimittel. Der Ausdruck "homogen", wie er hier verwendet wird, soll durch und durch gleichmäßig bedeuten. Der Ausdruck "filmbildend", wie er hier verwendet wird, soll eine Substanz bedeuten, die in der Lage ist, eine dünne Schicht auf der Oberfläche zu bilden, auf welche sie aufgetragen wird, und wenn sie Umgebungsbedingungen ausgesetzt ist. Der Ausdruck "flüssig", wie er hier verwendet wird, soll eine Substanz bedeuten, die fließfähig ist. Der Ausdruck "perkutan", wie er hier verwendet wird, soll irgendeinen Weg der Verabreichung eines wirksamen Wirkstoffs auf, in oder durch die Haut einer Person bedeuten, um einen oder mehrere eines topischen, lokalen oder systemischen, physiologischen Effekts zu erreichen.
  • Die Verwendung der Haut als Weg der Zuführung von Arzneimitteln ist relativ neuen Ursprungs. Eine Form vom Zuführungssystem ist eines, das auf der Verwendung eines klebenden, transdermalen Pflasters basiert. Diese transdermalen Pflaster stellen einen alternativen, nicht-invasiven, parenteralen Weg für die Zuführung von Arzneimitteln bereit, welche für orale Verabreichung geeignet oder ungeeignet sein können. Ein Beispiel für eine frühe Form eines transdermalen Pflasters ist im US-Patent 3,598,122 beschrieben, wo das Pflaster in Form einer Bandage ist.
  • Herkömmliche Wege der Arzneimittelverabreichung leiden an mehreren Nachteilen, wenn sie mit dem perkutanen Weg der Arzneimittelverabreichung verglichen werden. Der perkutane Weg der Zuführung kann die kontrollierte Freisetzung eines wirksamen Wirkstoffs in den systemischen Kreislauf erlauben. Viele Medikamente werden durch traditionelle Wege der Zuführung schlecht aufgenommen und es wurde gefunden, dass der perkutane Weg ein effektives Verfahren zur Erzielung erhöhter Bioverfügbarkeit für diese wirksamen Wirkstoffe bereitstellt.
  • Beispiele für die Verwendungen von transdermalen Pflastern umfassen die Behandlung von Nikotinsucht unter Verwendung von nikotinhaltigen Pflastern, Hormon-Ersatztherapie, Behandlung von Reisekrankheit unter Verwendung von Hyoscin, Angina unter Verwendung von Glyceryltrinitrat, Behandlung von Rheuma unter Verwendung von Flurbiprofen oder Ibuprofen und Linderung von hartnäckigen Schmerzen unter Verwendung von Fentanyl. Andere Beispiele für transdermale Pflaster sind Clonidinpflaster für Therapie mit gefäßverengenden Mitteln und zur Behandlung von Migräne (siehe z. B. US-Patent 4,201,211), Östradiolpflaster zur Behandlung von Osteoporose, Östradiol/Norethisteronpflaster und Östrogen/Progesteronpflaster. Es wird erwartet, dass sich der Weltmarkt für therapeutische Pflaster im Laufe der nächsten wenigen Jahre entscheidend erhöhen wird.
  • Existierende transdermale Pflaster umfassen normalerweise eine den Wirkstoff enthaltende Schicht und eine Haftschicht und verlassen sich auf die Haftschicht zur Befestigung des Pflasters auf der Haut einer Person. Dieses Zuführungssystem umfasst die Einbringung des Medikaments in einen Träger, wie z. B. eine polymere Matrix, und/oder selbstklebende Haftmittelzusammensetzung. Das Haftmittel muss auf der Haut haften und die Migration des Medikaments vom Trägermaterial durch die Haut in den Blutkreislauf der Person erlauben. Das Medikament kann in der polymeren Matrix oder der Haftschicht oder beiden enthalten sein.
  • Ein Beispiel für ein haftendes transdermales Zuführungssystem ist im australischen Patent 670033 beschrieben. Dieses Patent beschreibt eine dermale Zusammensetzung, umfassend eine Mischung aus einem Polyacrylat und einem zweiten Polymer, ausgewählt aus Polysiloxan oder einem Kohlenwasserstoffpolymer, wobei das Polyacrylat und das zweite Polymer gegenseitig unlösliche oder unvermischbare Polymere sind, und einem Arzneimittel, wobei die Zusammensetzung ein selbstklebendes Haftmittel ist.
  • EP 0 219 959 offenbart eine polymere Hyrdogelzusammensetzung, umfassend (1) ein oder mehrere hydrophile Polymere mit einer olefinischen Bindung, (2) ein α, β-ungesättigtes Carbonylmodifiziertes oder unmodifiziertes Aminosäurepolymer, (3) ein Vernetzungsmittel, (4) einen Niederalkyl-(C1-C4) Alkohol und optional (5) ein oder mehrere hydrophobe Polymere, und/oder (6) einen Kettenregulator. Die offenbarten Formulierungen sind für die Verwendung bei Anwendungen bei Augenleiden vorgesehen, speziell bei Kontaktlinsen, und in biomedizinischen Geräten, und benötigen UV-Licht induzierte Polymerisation und Vernetzungsschritte bei ihrer Herstellung.
  • WO 9324105 betrifft eine topische Antitranspiranz-Zusammensetzung, bestehend im Wesentlichen aus einem nichttoxischen, wasserunlöslichen, verschließenden, filmbildenden antitranspiranten Polymer. Die Verwendung eines Eindringungsverstärkungsmittels in solch einer Zusammensetzung ist offenbart.
  • Haftmittel-basierte, transdermale Systeme leiden an einer Vielzahl von Nachteilen. Ein wesentlicher Nachteil ist, dass das Haftmittel bei etwa 30% der Individuen für eine entgegengerichtete Hautreaktion verantwortlich ist. Gegenwärtige Hautpflaster sind verschließend und behindern die Haut beim Transpirieren. Außerdem ist die Hautfläche, auf welche das Heftpflaster angewendet werden kann, beschränkt auf nichtbehaarte Flächen der Haut, welche im wesentlichen frei von Falten, Unebenheiten und Fältchen ist. Des Weiteren ist sich der Träger eines Heftpflasters aufgrund der Unfähigkeit desselben, sich mit der Haut bei Bewegung des Körpers zu dehnen, dessen Gegenwart bewußt.
  • In verwandten Fachgebieten existieren topische Cremes für die Zuführung von wirksamen Wirkstoffen zur Behandlung von bestimmten Hautkrankheiten. Eine solche Offenbarung ist die in US 4,935,241 im Namen von SHIONOGI & CO Ltd. Dieses Patent beschreibt eine pharmazeutische Formulierung für die lokalisierte Behandlung von Fußflechte, welche eine topische Creme, enthaltend einen wirksamen Wirkstoff und ein Ethylacrylat-Methylmethacrylat Copolymer, umfaßt.
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein System für die perkutane Zuführung von einem oder mehreren wirksamen Wirkstoffen bereitzustellen, wobei dieses System einen oder mehrere der Nachteile, die mit den transdermalen Heftpflastern des Standes der Technik verbunden sind vermeidet, oder zumindest teilweise minimiert. Insbesondere sollten die entwickelten Zusammensetzungen nicht verschließend, mengenvariabel und effektiv bei der Zuführung eines wirksamen Wirkstoffs sein, um einen systemischen, topischen oder lokalen Effekt an einer Person zu haben.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung in einem Aspekt eine im wesentlichen homogene flüssige Zusammensetzung zur perkutanen Zuführung von einem oder mehreren physiologisch wirksamen Wirkstoffen bereit, wobei die Zusammensetzung mindestens einen physiologisch wirksamen Wirkstoff, ein flüchtiges Lösungsmittel, ein hydrophiles Polymer und ein hydrophobes Polymer umfaßt:
  • Das hydrophile Polymer wird ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxpropylzellulose, Polyvinylpyrrolidon, Carbomer, PVM/MA Decadien-Crosspolymer und Hydroxypropylguar und Copolymeren daraus, wobei das hydrophile Polymer bevorzugt in einer Menge von 0,001 bis 50 Gew.-% der gesamten flüssigen Zusammensetzung vorliegt und
    das hydrophobe Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Octylacrylamid-Acrylat-Copolymer, Aminoalkyl-Methacrylat-Copolymer, Ammoniummethacrylat-Copolymer, PVP/VA-Copolymer, PVA (Polyvinylacetat), PVM/MA-Butylester-Copolymer, Schellack und Alkylacrylaten und Copolymeren daraus, wobei das hydrophobe Polymer bevorzugt in einer Menge von 0,001 bis 50 Gew.-% der gesamten flüssigen Zusammensetzung vorhanden ist;
    die Kombination aus hydrophilen und hydrophoben Polymeren wird gewählt, um zu ermöglichen, dass die Zuführungsrate des physiologisch wirksamen Inhaltstoffs eingestellt werden kann;
    mit der Maßgabe, dass, wenn das hydrophile Polymer Hydroxypropylzellulose ist, das hydrophobe Polymer kein Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer ist.
  • Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, dass die Zusammensetzung der Erfindung auf die Haut abgegeben und in die Haut einer Person eingerieben werden kann, um einen dünnen Film auf der Hautoberfläche zu bilden, wobei der Film für die perkutane Zuführung von einem oder mehreren in der Zusammensetzung enthaltenen Wirkstoffen sorgt. Die Zusammensetzung kann auf die ausgewählte Hautoberfläche aufgetragen und auf die Haut gerieben werden, bis eine geeignete Dicke des Films gebildet ist. Im Gegensatz zu herkömmlichen transdermalen Pflastern benötigt das transdermale System der vorliegenden Erfindung keine Verwendung einer Haftschicht. Außerdem ist es stabil (beständig gegen versehentliches Entfernen), wasserbeständig und hat eine gute Substantivität auf der Haut. Es wurde zusätzlich gefunden, dass die Formulierungen gemäß der Erfindung durch Veränderung des Wesens der modulierenden Polymerkombination variiert werden können, um die Freisetzungsrate des wirksamen Wirkstoffs in die Haut des Patienten zu verändern. Insbesondere wurde gefunden, dass die Verwendung einer modulierenden Polymerkombination die Bildung eines "Reservoirs" des wirksamen Wirkstoffs auf der Haut des Patienten ermöglicht, welcher mit einer variierenden Rate durch die Haut absorbiert werden kann, abhängig von den anderen Bestandteilen der Formulierung.
  • Auch wenn es bevorzugt ist, dass die Hautoberfläche nicht behaart ist, stellt die Anwesenheit von Haaren kein so wesentliches Problem dar, wie im Fall von Heftpflastern. Entsprechend ist die Anwesenheit von Fältchen, Unebenheiten und Falten in der Haut kein Hindernis für die Anwendung der Zusammensetzung der Erfindung auf einen bestimmten Bereich des Körpers, obwohl es bevorzugt ist, Flächen, welche wesentliche Unebenheiten oder Falten haben, zu meiden. Des weiteren ist der gebildete Film nicht verschließend für die Person, so dass die Person seine Anwesenheit auf der Haut nicht wesentlich wahrnimmt.
  • Da ein hydrophobes Polymer und ein hydrophiles Polymer verwendet werden, kann die Zusammensetzung dergestalt sein, dass, wenn sie auf die Haut aufgetragen wird, das flüchtige Lösungsmittel verdampfen kann und einen Zweiphasenfilm zurücklässt. Der gebildete Film kann eine ständige Phase und eine dispergierte Phase enthalten. Das hydrophile Polymer kann die ständige Phase bilden und das hydrophobe Polymer kann die dispergierte Phase in dem gebildeten Film bilden, oder umgekehrt.
  • Alternativ kann das hydrophile Polymer in dem hydrophoben Polymer löslich sein, oder umgekehrt, so dass, wenn das flüchtige Lösungsmittel bei der Auftragung der Zusammensetzung auf die Patientenhaut verdampft, der zurückbleibende Film eine einzige Phase ist.
  • Wo die Zusammensetzung der Erfindung verwendet wird, um einen Zweiphasenfilm zu bilden, kann der wirksame Wirkstoff in der ständigen Phase des Films oder in der dispergierten Phase enthalten sein, oder in beiden Phasen. Es ist gedacht, dass die Einschließung des wirksamen Wirkstoffs in die ständige Phase eines gebildeten Films den Effekt hat, die Freisetzungsrate des Wirkstoffs zu erhöhen, wohingegen die Einbringung des Wirkstoffs in die dispergierte Phase die Freisetzungsrate verlangsamt.
  • In einer bevorzugten Ausführung stellt die vorliegenden Erfindung eine im wesentlichen homogene flüssige Zusammensetzung zur Verfügung, die zur perkutanen Zuführung von einem oder mehreren wirksamen Wirkstoffen fähig ist, wobei die Zusammensetzung enthält: ein hydrophiles Polymer, wie oben definiert, und ein alkylolefinisches Säureamid/olefinische Säure oder Ester-Copolymer, mindestens einen wirksamen Wirkstoff und ein flüchtiges Lösungsmittel für das genannte hydrophile Polymer und das genannte Copolymer und, optional, für den genannten mindestens einen Wirkstoff.
  • In einer weiteren Ausführung der Erfindung wird eine im wesentlichen homogene flüssige Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, wie oben definiert, und ein Verdickungsmittel, wobei das Verdickungsmittel Ethylzellulose ausnimmt. Bevorzugt ist das Verdickungsmittel sowohl in Wasser als auch in Alkohol löslich. Stärker bevorzugt ist das Verdickungsmittel ein Polymer, bevorzugt ein hydrophiles Polymer.
  • In noch einer weiteren Ausführung der Erfindung wird eine im wesentlichen homogene flüssige Zusammensetzung bereitgestellt, die zur perkutanen Zuführung von einem oder mehreren physiologisch wirksamen Wirkstoffen fähig ist, wobei die Zusammensetzung enthält: ein flüchtiges Lösungsmittel, mindestens einen physiologisch wirksamen Wirkstoff und eine modulierende Polymerkombination aus hydrophilen und hydrophoben Polymeren, wobei die Zuführungsrate des genannten physiologisch wirksamen Wirkstoffs einstellbar ist, durch Variation des Verhältnisses von einem der Polymere in der genannten modulierenden Polymerkombination bezogen auf den wirksamen Wirkstoff. Ein bevorzugtes Verhältnis von modulierendem Polymer : Wirkstoff ist 1–10000 : 10000–1. Das Verhältnis wird gemäß der Wirksamkeit des wirksamen Wirkstoffs variieren, d. h. wieviel wirksamer Wirkstoff auf Basis der Masse benötigt wird, um den gewünschten physiologischen Effekt zu erzielen. Z. B. für Clotrimazol wird das Verhältnis von modulierendem Polymer : wirksamen Wirkstoff in der Größenordnung von 1–10 : 10–1 liegen.
  • Noch eine weitere Ausführung der Erfindung stellt eine im wesentlichen homogene flüssige Zusammensetzung zur Verfügung, die zur perkutanen Zuführung von einem oder mehreren physiologisch wirksamen Wirkstoffen fähig ist, wobei die Zusammensetzung enthält: ein flüchtiges Lösungsmittel, mindestens einen physiologisch wirksamen Wirkstoff und mindestens zwei Polymere, wovon eines ein hydrophobes Polymer und eines ein hydrophiles Polymer ist, wobei die Zuführungsrate des physiologisch wirksamen Wirkstoffs einstellbar ist, durch Variation des Verhältnisses des genannten hydrophoben Polymers bezogen auf das hydrophile Polymer. Ein bevorzugtes Verhältnis von hydrophobem Polymer : hydrophilem Polymer ist 1–100 : 100–1. Ein stärker bevorzugtes Verhältnis von hydrophobem Polymer : hydrophilem Polymer ist 1–10 : 10–1.
  • Das flüchtige Lösungsmittel, das in den Zusammensetzungen der Erfindung verwendet wird, kann ein oder mehrere pharmazeutisch oder veterinär verträgliches Lösungsmittel sein. Das Lösungsmittel kann in einer Menge von mindestens 50 Gew.-% vorhanden sein.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung können ein oder mehrere Haut-Aufnahme-/Eindringungsverstärker enthalten, welche die Aufnahme und/oder Eindringung des wirksamen Wirkstoffs verstärken. Die Aufnahme-/Eindringungverstärker können in einer Menge von etwa 0,1 bis 40 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden sein. Die Aufnahme/Eindringungsverstärker können alle geeigneten Verstärkungsmittel sein, die im Stand der Technik bekannt sind. Die Verstärkungsmittel können protonenakzeptierende Lösungsmittel sein. Die Eindringungsrate des wirksamen Wirkstoffs kann auch durch Einstellung der Freisetzungsrate des Eindringungsverstärkers von dem Polymer variiert werden.
  • Die Zusammensetzung der Erfindung kann in Form einer Lösung oder einer Dispersion vorliegen. Die Zusammensetzung kann auch in Form eines Gels vorliegen.
  • Wo die Zusammensetzung in Form einer Dispersion vorliegt, kann die dispergierte Phase in Form von Mikropartikeln, Mikrokapseln, Zentrosomen, Mikroschwämmen oder Liposomen sein, welche den wirksamen Wirkstoff enthalten und/oder damit beschichtet sein können. Wo die dispergierte Phase in Form von Mikropartikeln, Mikrokapseln, Zentrosomen oder Liposomen vorliegt, kann die ständige Phase ein hydrophobes Polymer oder ein hydrophiles Polymer enthalten.
  • Der wirksame Wirkstoff kann in der Zusammensetzung der Erfindung dispergiert oder gelöst sein und kann in der Zusammensetzung in einer physiologisch wirksamen Menge vorhanden sein. Die Konzentration von wirksamen Wirkstoff, die in der Zusammensetzung der Erfindung verwendet wird, kann annähernd gleich sein zu der, die normalerweise in herkömmlichen Formulierungen für den bestimmten Wirkstoff verwendet wird, insbesondere diejenige, die in herkömmlichen transdermalen Pflaster-Zuführungssystemen verwendet wird. Die Menge an Arzneimittel, die in die Zusammensetzung eingebracht werden soll, variiert in Abhängigkeit von dem bestimmten Arzneimittel, dem gewünschten therapeutischen Effekt und dem Zeitraum, für den die Vorrichtung eine Therapie bereitstellen soll. Für die meisten Arzneimittel wird der Durchgang der Arzneimittel durch die Haut der Geschwindigkeitslimitierende Schritt bei der Zuführung sein. Demzufolge wird die Menge an Arzneimittel und die Freisetzungsrate typischerweise so ausgewählt, dass eine transdermale Zuführung bereit gestellt wird, die durch eine Zeitabhängigkeit nullter Ordnung für einen längeren Zeitraum gekennzeichnet ist. Die Mindestmenge an Arzneimittel in dem System wird ausgewählt, basierend auf der Menge an Arzneimittel, die durch die Haut in dem Zeitraum durchgeht, für den die Vorrichtung eine Behandlung bereitstellen soll.
  • Normalerweise kann die Menge an Arzneimittel in dem System von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-% variieren.
  • Die Zusammensetzungen können andere Bestandteile enthalten, wie Stabilisatoren, Weichmacher und wasserbeständigmachende Mittel.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung können in einem Verfahren für die perkutane Zuführung eines wirksamen Wirkstoffs verwendet werden, wobei das Verfahren umfasst: die Anwendung einer perkutanen Zusammensetzung gemäß der Erfindung auf die Haut einer Person. Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann eine antifungale, antibakterielle oder antivirale Aktivität haben. Die Person kann ein Mensch oder ein Tier sein.
  • Weitere Anwendungen der Erfindung umfassen Verfahren zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung einer Person, umfassend perkutane Zuführung einer effektiven Menge eines wirksamen Wirkstoffs durch Anwendung einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung auf die Haut der Person. Die Person kann ein Mensch oder ein Tier sein.
  • Bevorzugte Ausführungsform der Erfindung
  • Beispiele für geeignete flüchtige Lösungsmittel umfassen für die Haut ungefährliche Lösungsmittel wie Ethanol, Isopropanol oder Aceton.
  • Bevorzugt ist das Verstärkungsmittel ein sicherer, hautverträglicher Ester. Besonders bevorzugt sind Verbindungen wie Oktyldimethyl-para-aminobenzoat und Octylmethoxyzimtsäurester, Isoamyl-para-aminobenzoat, Oktylsalicylat, Glyceryl-para-aminobenzoat, Triethanolaminsalicylat und Oktocrylen.
  • Das hydrophile Polymer oder das Verdickungsmittel sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Polyvinylpyrrolidon, Carbomer, PVM/MA Decadien-Crosspolymer und Hydroxypropylguar und Copolymere daraus.
  • Das hydrophobe Polymer ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Oktylacrylamid-Acrylat-Copolymer, Aminoalkyl-Methacrylat-Copolymer, Ammoniummethacrylat-Copolymer, PVP/VA-Copolymer, PVA, PVM/MA Butylester-Copolymer, Schellack und Alkylacrylaten und Copolymeren daraus.
  • Der Gesamtpolymeranteil der Zusammensetzung der Erfindung kann bis zu 50 Gew.-% sein.
  • Das hydrophile Polymer kann in einer Menge von bis zu etwa 50 Gew.-% in der Zusammensetzung der Erfindung vorhanden sein.
  • Das hydrophile Polymer oder Verdickungsmittel kann bevorzugt in einer Menge von etwa 0,5 bis 30 Gew.-% der Zusammensetzung der Erfindung vorhanden sein. Stärker bevorzugt ist das hydrophile Polymer in einer Menge von 0,05 bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung enthalten, am stärksten bevorzugt 1,0 bis 5,0 Gew.-% der Zusammensetzung.
  • Das hydrophobe Polymer kann in einer Menge von bis zu etwa 50 Gew.-% vorhanden sein. Das hydrophobe Polymer kann in einer Menge von etwa 0,001 bis 30% der Zusammensetzung der Erfindung vorhanden sein. Bevorzugt ist das hydrophobe Polymer in einer Menge von 1,0 bis 10% der Zusammensetzung vorhanden, stärker bevorzugt 1,5 bis 6,0%.
  • Der wirksame Wirkstoff kann irgendeine geeignete Verbindung sein. Der wirksame Wirkstoff kann ein pharmazeutischer oder veterinärer Wirkstoff sein. Der wirksame Wirkstoff kann ein Arzneimittel sein, das normalerweise auf oralem, parenteralem, perkutanem oder rektalem Weg zugeführt wird. Der wirksame Wirkstoff kann ein Prodrug sein.
  • Beispiele für wirksame Arzneimittel, die durch das neue transdermale Arzneimittelzuführungssystem der vorliegenden Erfindung verabreicht werden können, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf:
    Cardioaktive Arzneistoffe, z. B., organische Nitrate, wie z. B. Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, und Isosorbidmononitrat; Chininsulfat; Procainamid; Thiazide, wie z. B. Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, und Hydrochlorthiazid; Nifedipin; Nicardipin; Ganglienblocker, wie z. B. Timolol und Propranolol; Verapamil; Diltiazem; Captopril; Clonidin und Prazosin.
    Androgene Steroide, wie z. B. Testosteron, Methyltestosteron und Fluoxymesteron.
    Östrogene, wie z. B. konjugierte Östrogene, veresterte Östrogene, Östropipate, 17beta-Östradiol, 17beta-Östradiolvalerat, Equilin, Mestranol, Östron, Östriol, 17beta-Ethinylöstradiol und Diethylstilboöstrol. Prämenstruelle Mittel, wie z. B. Progesteron, 19-Norprogesteron, Norethindron, Norethindronacetat, Melengestrol, Chlormadinon, Ethisteron, Medroxyprogesteronacetat, Hydroxyprogesteroncarproat, Ethindioldiacetat, Norethinodrel, 17alpha-Hydroxyprogesteron, Dydrogesteron, Dimethisteron, Ethinylöstrenol, Norgestrel, Demegeston, Promegeston und Megestrolacetat.
    Arzneimittel, die eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem haben, z. B. Beruhigungsmittel, Schlafmittel, Mittel gegen Angstzustände, Analgetika und Anästhetika, wie z. B. Chloral, Buprenorphin, Naloxon, Haloperidol, Fluphenazin, Pentobarbital, Phenobarbital, Secobarbital, Codein, Lidocain, Tetracain, Dyclonin, Dibucain, Methocain, Kokain, Procain, Mepivacain, Bupivacain, Etidocain, Prilocain, Benzocain, Fentanyl und Nikotin.
    Nahrungsmittelzusatzstoffe, wie Vitamine, essenzielle Aminosäuren und essenzielle Fette.
    Entzündungshemmende Mittel, wie z. B. Hydrokortison, Kortison, Dexamethason, Fluocinilon, Triamcinolon, Medryson, Prednisolon, Flurandrenolid, Prednison, Halcinonid, Methylprednisolon, Flurandrenolid, Prednison, Halcinonid, Methylprednisolon, Fludrokortison, Corticosteron, Paramethason, Betamethason, Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Fenbufen, Flurbiprofen, Indoprofen, Ketoprofen, Suprofen, Indomethacin, Piroxicam, Aspirin, Salicylsäure, Diflunisal, Methylsalicylat, Phenylbutazon, Sulindac, Mefenaminsäure, Meclofenamat-Natrium, Tolmetin und ähnliche.
    Antihistamine, wie z. B. Diphenhydramin, Dimenhydrinat, Perphenazin, Triprolidin, Pyrilamin, Chlorcyclizin, Promethazin, Carbinoxamin, Tripelenamin, Brompheniramin, Hydroxyzin, Cyclizin, Meclizin, Clorprenalin, Terfenadin und Chlorpheniramin.
    Atemwegsmittel, wie Theophilin und Beta2-adrenergische Agonisten, wie z. B. Albuterol, Terbutalin, Metaproterenol, Ritodrin, Carbuterol, Fenoterol, Chinterenol, Rimiterol, Solmefamol, Soterenol und Tetrochinol.
    Sympathikomimetika, wie z. B. Dopamin, Norepinephrin, Phenylpropanolamin, Phenylephrin, Pseudoephedrin, Amphetamin, Propylhexedrin und Epinephrin. Pupillenverengende Mittel, wie z. B. Pilocarpin und ähnliche. Cholinergische Agonisten, wie z. B. Cholin, Acetylcholin, Methacholin, Carbachol, Bethanchol, Pilocarpin, Muscarin und Arecolin. Antimuscarin oder Muscarincholinergisch blockende Mittel, wie z. B. Atropin, Scopolamin, Homatropin, Methscopolamin, Homatropinmethylbromid, Methanthelin, Cyclopentolat, Tropicamid, Propanthelin, Anisotropin, Dicyclomin und Eucatropin. Pupillenerweiternde Mittel, wie z. B. Atropin, Cyclopentolat, Homatropin, Scopolamin, Tropicamid, Eucatropin und Hydroxyamphetamin.
    Psychische Energiespender, wie z. B. 3-(2-Aminopropyl)indol, 3-(2-Aminobutyl)indol und ähnliche.
    Antiinfektiva, wie Antibiotika, umfassend Penicillin, Tetracyclin, Chloramphenicol, Sulfacetamid, Sulfamethazin, Sulfadiazin, Sulfamerazin, Sulfamethizol und Sulfisoxazol; Antivirale Mittel, umfassend Idoxuridin; Antibakterielle Mittel, wie z. B. Erythromycin und Clarithromycin; und andere Antiinfektiva, umfassend Nitrofurazon und ähnliche.
    Dermatologische Mittel, wie Vitamine A und E.
    Humorale Mittel, wie die Prostaglandine, natürliche und sythetische, z. B. PGE1, PGF2alpha und PGF2alpha und das PGE1 Analoge Misoprostol.
    Krampflösende Mittel, wie Atropin, Methanthelin, Papaverin, Cinnamedrin und Methscopolamin.
    Antidepressiva, wie Isocarboxazid, Phenelzin, Tranylcypromin, Imipramin, Amitriptylin, Trimipramin, Doxepin, Desipramin, Nortriptylin, Protriptylin, Amoxapin, Maprotilin, und Trazodon.
    Antidiabetika, wie Insulin, und Antikrebs-Arzneimittel, wie Tamoxifen und Methotrexat.
    Appetitzügler, wie Dextroamphetamin, Methamphetamin, Phenylpropanolamin, Fenfluramin, Diethylpropion, Mazindol und Phentermin.
    Antiallergene Mittel, wie Antazolin, Methapyrilen, Chlorpheniramin, Pyrilamin und Pheniramin.
    Beruhingungsmittel, wie Reserpin, Chlorpromazin und Benzodiazepine gegen Angstzustände wie Alprazolam, Chlordiazepoxid, Clorazeptat, Halazepam, Oxazepam, Prazepam, Clonazepam, Flurazepam, Triazolam, Lorazepam und Diazepam.
    Antipsychotika, wie Thiopropazat, Chlorpromazin, Triflupromazin, Mesoridazin, Piperacetazin, Thioridazin, Acetophenazin, Fluphenazin, Perphenazin, Trifluoperazin, Chlorprathixen, Thiothixen, Haloperidol, Bromperidol, Loxapin und Molindon.
    Dekongestionsmittel, wie Phenylephrin, Ephedrin, Naphazolin.
    Fiebermittel, wie Aspirin, Salicylamid und ähnliche.
    Antimigränemittel, wie Dihydroergotamin und Pizotylin.
    Arzneimittel zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen, wie Chlorpromazin, Perphenazin, Prochlorperazin, Promethazin, Triethylperazin, Triflupromazin und Trimeprazin.
    Antimalariamittel, wie die 4-Aminochinoline, alpha-Aminochinoline, Chloroquin und Pyrimethamin.
    Mittel gegen Geschwüre, wie Misoprostol, Omeprazol und Enprostil.
    Peptide und Proteine, wie Arzneimittel für die Parkinson-Krankheit, spastische Zustände, und akuter Muskelspasmus, wie Levodopum, Carbidopa, Amantadin, Apomorphin, Bromcriptin, Selegilin (Deprenyl), Trihexyphenidylhydrochlorid, Benztropinmesylat, Procyclidinhydrochlorid, Baclofen, Diazepam, Dantrolen, Insulin, Erythropoietin und Wachstumshormon.
    Anti-Östrogene oder Hormonmittel, wie Tamoxifen oder humanes Choriongonadotropin.
    Nukleotide und Nukleinsäuren (z. B. DNA).
  • Die wirksamen Wirkstoffe können in der Zusammensetzung in verschiedenen Formen vorhanden sein, abhängig davon, welche Form die optimalen Zuführungscharakteristika ergibt. Also im Fall von Arzneimitteln, kann das Arzneimittel in Form seiner freien Base oder Säure, oder in Form von Salzen, Estern, oder allen anderen pharmakologisch akzeptablen Derivaten, oder als Bestandteil von Molekularkomplexen vorliegen.
  • Der Nutzen der Erfindung ist im folgenden unter Verwendung von verschiedenen Beispielen und Abbildungen beschrieben. Die Beispiele sind in keinster Weise erschöpfend und setzen in keiner Weise Grenzen für die Erfindung. Der Zweck der Beispiele ist es, einen Beleg für die Funktion der Erfindung und die Vorteile derselben zu zeigen.
  • In den angegebenen Beispielen ist die Effektivität der Zusammensetzung gemäß der Erfindung als ein Diffusionskontrollierender Film gezeigt. Es kann gezeigt werden, dass das System mit transdermalen Eindringungsverstärkungsmitteln verwendet werden kann, um die transdermale Flussrate von wirksamen Molekülen zu verändern. Es kann auch mit oder ohne Eindringungsverstärkungsmittel verwendet werden, um wirksame Substanzen effektiv auf den obersten Hautschichten zu halten oder um eine verzögerte Freisetzungsrate von Wirkstoff in die Haut bereitzustellen.
  • Einige Beispiele stellen außerdem die Fähigkeit des Systems heraus, Beständigkeit gegenüber Waschen bereitzustellen.
  • Kurze Beschreibung der Abbildungen
  • 1 ist die graphische Darstellung des Prozentanteils der angewendeten Menge von Iboprufen, welche von verschiedenen Gel- Formulierungen gemäß der Erfindung in vitro durch gehäutete Schlangenhaut transportiert wurde. Die Fehlerbalken stellen den Standardfehler des Mittels dar.
  • 2 ist die graphische Darstellung des Prozentanteils der angewendeten Menge, die von Flurbiprofen-Gelen in vitro durch die gehäutete Schlangenhaut transportiert wurde. Die Fehlerbalken stellen den Standardfehler des Mittels dar.
    P = 0.002 (gepaarter t-Test bezüglich der Kontrolle).
  • 3 ist eine graphische Darstellung des Prozentanteils der angewendeten Menge von Ketoprofen, die von verschiedenen Gel-Formulierungen gemäß der Erfindung in vitro durch gehäutete Schlangenhaut transportiert wurde. Die Fehlerbalken stellen den Standardfehler des Mittels dar.
  • 4 ist ein Diagramm des Prozentanteils der angewendeten Menge von CanestenTM und einer Formulierung gemäß der Erfindung, die auf der Haut nach einer gegebenen Zeit unter gegebenen Bedingungen verbleibt.
  • 5 ist eine graphische Darstellung des Prozentanteils der angewendeten Menge, die von Ketoprofen-Gelen gemäß der Erfindung, in welchen die Beschaffenheit des hydrophoben Polymers geändert wurde in vitro durch die Haut transportiert wurde. Die Fehlerbalken stellen den Standardfehler des Mittels dar.
  • 6 ist eine graphische Darstellung des Prozentanteils der angewendeten Menge, die von Diclofenac-Gelen gemäß der Erfindung in vitro durch die Haut transportiert wurde.
  • Beispiel A
  • Eine Zusammensetzung in Übereinstimmung mit der Erfindung wurde durch Zusammenfügen der folgenden Bestandteile in einem gerührten Gefäß bei Raumtemperatur hergestellt:
  • Figure 00190001
  • Die gebildete Zusammensetzung war in der Form einer klaren Lösung. Wenn Sie auf die Haut aufgebracht und auf der Hautoberfläche verteilt wurde, bildete sie einen im wesentlichen klaren, dünnen Film.
  • Beispiel B
    Figure 00190002
  • Beispiel C
    Figure 00200001
  • In vitro Diffusionsmessungen
  • Gehäutete Schlangenhaut
  • Die gehäutete Schlangenhaut der Kinderpython wurde während der natürlichen Häutung erhalten und die Rückenhaut wurde verwendet. Dass gehäutete Schlangenhaut eine geeignete Modellmembran für menschliche Haut ist, wurde gezeigt von Itoh, et al., Use of Shed Snake Skin as a Model Membrane for In Vitro Percutaneous Penetration Studies: Comparison with Human Skin Pharm. Res., 7 (10), 1042–1047, 1990; und Rigg, et al; Shed Snake Skin and Hairless Mouse Skin as Model Membranes for Human Skin During Permeation Studies, J. Invest. Dermatol., 94; 235–250, 1990.
  • Verfahren zur Durchführung von in-vitro Hautdiffusions-Experimenten in horizontalen Diffusionszellen
  • Ein modifizierter Durchflussdiffusionszellen-Aufbau aus rostfreiem Stahl, basierend auf dem zuerst von Cooper in J. Pharm. Sci. 73, 1984 gezeigten, wurde verwendet, um die Experimente auf Diffusion der Arzneimittel von verschiedenen Donorzusammensetzungen durch Schlangenhaut durchzuführen.
  • Topische Formulierungen werden auf das Hautsubstrat ausgewogen, welches eine Fläche von 0,79 cm2 hat. Wirksame Substanz dringt durch die Haut und in die Rezeptorlösung in die Bodensektion der Zelle. Einlass- und Auslassrohre, verbunden mit der Rezeptorkammer, halten die Hautbedingungen aufrecht.
  • Die Temperatur der Haut wurde bei 32°C gehalten.
  • Die Rezeptorlösung bestand aus 50% Propylenglycol in Wasser, isotonisch gemacht mit 0,9% Natriumchlorid und haltbar gemacht mit 0,1% Natriumazid.
  • Die Konzentration des aufgetragenen Arzneimittels in jeder Diffusionszellprobe wurde unter Verwendung von Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) und Absorptionsnachweis gemessen. Die für jedes Experiment angegebenen Ergebnisse sind Durchschnittswerte von den wiederholten Diffusionszellen. Die Versuchsbedingungen, die für die verschiedenen Arzneimittel verwendet wurden, sind in jedem Beispiel angegeben.
  • Beispiel 1
  • Das oben beschriebene in vitro Duffusionszellen-Verfahren wurde verwendet, um zu zeigen, dass Ibuprofen bei Verwendung dieses Systems durch die Haut durchdringt. Die getesteten Formulierungen sind in der unten stehenden Tabelle angegeben.
  • Figure 00220001
  • Die Proben wurden durch die vorhergehend beschriebene Methode untersucht.
  • Die Detektionswellenlänge war 210 nm und die mobile Phase bestand aus 60% Acetonitril, 0,1% H3PO4, pH = 3, eingestellt mit NaOH.
  • 1 zeigt die graphische Darstellung des Prozentanteils der Menge, die transportiert wurde gegen die Zeit für die entsprechenden Formulierungen. Die Fehlerbalken stellen den Standardfehler des Mittels dar.
  • Beispiel 2
  • Das selbe, beschriebene in vitro Diffusionszellen-Verfahren wurde auch verwendet, um zu zeigen, dass Flurbiprofen (ein anderes NSAID nicht-steroides, entzündungshemmendes Arzneimittel) aus diesem System in die Haut eindringt.
  • Die folgenden Formulierungen wurden getestet:
  • Figure 00230001
  • Die Proben wurden gemäß dem allgemeinen Verfahren, das vorhergehend beschrieben wurde, untersucht.
  • Die Detektionswellenlänge war 247 nm und die mobile Phase bestand aus 60% Acetonitril, 0,1% H3PO4 bei pH 3, eingestellt mit NaOH.
  • 2 zeigt die graphische Darstellung der Mengen-%, die transportiert wurden, gegen die Zeit, für die Fomulierungen. Die Fehlerbalken stellen den Standardfehler des Mittels dar.
  • Beispiel 3
  • In vitro Eindringungsuntersuchungen wurden verwendet, um zu zeigen, dass Ketoprofen in die Haut eindringt und, dass die Eindringungsrate durch die Einschließung eines höheren Gehalts von Acrylat/Octylacrylamid-Copolymer modifiziert werden konnte.
  • Die getesteten Formulierungen waren wie folgt:
  • Figure 00240001
  • 3 zeigt die graphische Darstellung der Mengen-%, die transportiert wurden, gegen die Zeit, für jede Formulierung. Dies zeigt, dass durch Einstellung des Verhältnisses von dem modulierenden Polymer : Wirkstoff und/oder hydrophobem Polymer : hydrophilem Polymer, der Grad der Freisetzung von Ketoprofen in die Haut der Person variiert werden kann. Insbesondere zeigt das Diagramm, dass die Eindringungverstärkung durch Variierung des Gehalts von Acrylate/Octylacrylamid-Copolymer in dem Gel kontrolliert werden kann.
  • Die Proben wurden gemäß dem allgemeinen Verfahren, das vorhergehend beschrieben wurde, untersucht. Die Detektionswellenlänge war 255 nm und die mobile Phase bestand aus 55% Acetonitril, 0,1% H3PO4 bei pH 3, eingestellt mit NaOH.
  • Beispiel 4
  • Um die Fähigkeit der Zusammensetzung gemäß der Erfindung zur Herstellung von wasserbeständigen Filmen, die dazu in der Lage sind, die Hautsubstantivität von Wirkstoffen zu erhöhen, zu zeigen, wurde der folgende Test ausgeführt.
  • Ein in vivo Experiment wurde auf einem erfindungsgemäßen 1% Clotrimazolgel gegen kommerziell erhältliche Clotrimazol-Creme (1% Clotrimazol) durchgeführt, um die Substantivität und die Beständigkeit gegenüber Waschen zu untersuchen.
  • Die Gelformulierung gemäß der Erfindung war wie folgt:
  • Figure 00250001
  • Jedes Produkt wurde auf den Unterarm der Person aufgetragen und konnte gründlich trocknen.
  • Bei 6 und 24 Stunden nach der Auftragung wurde der auf der Haut verbliebene Wirkstoff unter Verwendung von warmem Ethanol extrahiert.
  • Ein weiterer, verwendeter Zustand war eine 30 Sekunden-Einwirkung in eine Seifenlösung beim 10-Stunden-Zeitpunkt.
  • Die Ergebnisse des Versuchs sind in 4 dargestellt.
  • Die Ergebnisse zeigen deutlich, dass nach Auftragung des Gels wesentlich mehr Clotrimazol auf der Haut zurückbleibt, verglichen mit der kommerziell erhältlichen Clotrimazol-Creme.
  • Tatsächlich waren mehr als 50% des Clotrimazols, das ursprünglich aufgetragen wurde, nach 24 Stunden immer noch vorhanden, verglichen mit etwa 5% bei der kommerziell erhältlichen Clotrimazol-Creme.
  • Weiter zeigen diese Resultate die Beständigkeit des Gels gegenüber Waschen.
  • Das Einweichen des Films entfernte nur einen geringen Anteil des Clotrimazols von der Gel-Formulierung, wohingegen nach Einweichung der kommerziell erhältlichen Clotrimazol-Cremé nur etwa 1% der ursprünglichen Menge von Clotrimazol zurückblieb.
  • Beispiel 5
  • Um die Aktivität des Clotrimazols in der Gel-Formulierung gemäß der Erfindung nach der Auftragung zu zeigen, wurde das folgende Experiment durchgeführt.
  • Eine Serie von 1% Clotrimazol-Gelen, hergestellt gemäß der Erfindung, und eine kommerziell erhältliche 1% Clotrimazol-Creme wurden einem Hemmzonentest gegen Candida albicans ausgesetzt.
  • Die Gele und Cremes wurden auf Rundglasabdeckstreifen von jeweils 5 cm2 aufgetragen. Die aufgetragene Menge war für alle Produkte 5 mg/cm2.
  • Nach der Trocknung wurde die beschichtete Seite der Objektträger auf MEA-Platten platziert, welche zuvor mit einer Kultur von C. albicans geimpft worden waren. Die Platten wurden bei 37°C für 72 Stunden inkubiert. Die Inhibitionszone wurde am Ende der Inkubationsperiode um die Teststreifen herum gemessen. Des Weiteren wurden die Streifen entfernt und eine Beurteilung des Wachstums des Testorganismus wurde in der Kontaktzone mit den Streifen gemacht. Alle Tests wurden doppelt durchgeführt.
  • Die getesteten Formulierungen waren wie folgt:
  • Figure 00270001
  • Die Ergebnisse der Testung sind in der folgenden Tabelle gezeigt.
  • Figure 00280001
  • Die Ergebnisse zeigen deutlich, dass das Clotrimazol innerhalb des erfindungsgemäßen Films biologisch aktiv ist und, dass es tatsächlich stärker aktiv ist als die kommerziell erhältliche Clotrimazol-Creme.
  • Weiter konnte die Aktivität des Clotrimazols durch die Zugabe eines Weichmachers, d. h. Propylenglycol, erhöht werden.
  • Beispiel 6
  • Um die Möglichkeit der Verwendung einer Vielzahl von Verdickungsmitteln bei dieser Erfindung zu demonstrieren, wurden die folgenden Formulierungen hergestellt.
  • Figure 00290001
  • Die entsprechenden Viskositäten der Gele, die entsprechend der Erfindung hergestellt wurden, wurden bei 25°C mit einem Brookfield RVT-Viskosimeter gemessen.
  • Sie waren wie folgt:
    Viskosität (F71/37/06, spindle 3, 10 rpm) = 2500 cps.
    Viskosität (F71/37/07, spindle 5, 2,5 rpm) = 112000 cps.
    Viskosität (F71/37/10, spindle 4, 5 rpm) = 76000 cps.
    Viskosität (F71/37/11, spindle 4, 2,5 rpm) = 40800 cps.
    Viskosität (F71/37/13, spindle 6, 5 rpm) = 102000 cps.
    Viskosität (F71/57/01, spindle 4, 10 rpm) = 10000 cps.
  • Diese Viskositätsmessungen zeigen, dass verschiedene Verdickungsmittel verwendet werden können, um geeignete Gele mit einer Vielzahl von hydrophoben Polymeren herzustellen.
  • Beispiel 7 – Vergleichsbeispiel
  • Das von Shionogi beschriebene Gel, Patent Nummer 4,935,241 vom 19. Juni 1990, mit dem Titel Pharmaceutical Preparation for Tinea Pedis, hat eine kosmetisch unakzeptable Basis wegen:
    • – Fehlen der Viskosität von Ethylzellulose, was das Auftragen schwierig macht.
    • – Unvereinbarkeit zwischen HPC oder HPMC und EA/MMA.
  • Um diese Nachteile zu überwinden, wurde ein Gel hergestellt unter Verwendung von Hydroxypropylzellulose und einem kompatiblen Polymer, Acrylate/Oktylacrylamid-Copolymer.
  • Dieses Produkt hatte den Vorteil von:
    • – Vollständiger Mischbarkeit zwischen den beiden Polymeren in Lösung (HPC und Acrylate/Octylacrylamid-Copolymer).
    • – Das Gel konnte mit einer weiten Bandbreite von Viskositäten hergestellt werden, nämlich von 100 cps bis 200000 cps, abhängig vom Molekulargewicht und dem prozentualen Anteil des verwendeten HPC.
  • Folglich hatte dieses Produkt sowohl den Vorteil von Klarheit, Homogenität als auch Einfachheit der Anwendung.
  • Um den Nutzen der angepassten Gelformulierung für die Zuführung von Wirkstoffen in die Haut zu untersuchen, wurde ein in-vitro-Hautabsorptionsexperiment durchgeführt, vergleichend die Absorption von Clotrimazol (einem antifungalen Mittel) von der Zusammensetzung gemäß der Erfindung, Shionogi-Base und einer kommerziell erhältlichen Clotrimazol-Creme. Alle Zusammensetzungen enthielten 1% Clotrimazol.
  • Die verwendeten Gel-Formulierungen sind unten gezeigt.
  • Figure 00310001
  • Diese Formulierungen wurden auf Hautdurchdringung und epidermale und dermale Retention verglichen, unter Verwendung des folgenden Verfahrens.
  • Clotrimazol-Testverfahren und Tabelle mit Ergebnissen
  • Verfahren
  • Ausrüstung und Materialien
    • – in vitro Franz Diffusionszelle mit voller Dicke der menschlichen Haut (Oberflächen-Fläche 1,23 cm2, Rezeptorvolumen 3,5 ml)
    • – HPLC-Ausrüstung: automatisiertes HPLC-System mit UV-Detektion, Shimadzu
    • – Rinderserumalbumin (BSA) gelöst in phosphatgepufferter Kochsalzlösung (pH 7,4) als Rezeptorphase, um physiologische Bedingungen zu simulieren.
  • Experimentelles Protokoll
    • – Begrenzte Dosierung (50 mg für jede Formulierung)
    • – Rezeptorphase: 4% BSA in PBS bei pH 7,4
    • – Probennahmezeit: 0, 6, 10 und 24 Stunden (Menge in der Rezeptorphase)
    • – Epidermis, getrennt von der Dermis, nachdem sie 24 Stunden der Formulierung ausgesetzt war
    • – Nicht abschließende Untersuchung
    • – Jede Zeitspanne und Formulierung wurde dreifach durchgeführt
  • Anwendungsverfahren
    • – 50 mg von jeder Formulierung wurden auf die freiliegende Hautoberfläche zum Zeitpunkt 0 Minuten aufgetragen
    • – Das Verfahren war dasselbe für alle Produkte
  • HPLC-Untersuchung
  • Der Wirkstoffanteil wurde durch HPLC-Untersuchung bei einer Detektionswellenlänge von 210 nm bestimmt.
  • Die folgende Tabelle zeigt die kumulierte Clotrimazol-Konzentration in der Rezeptorphase (μg/Zelle) bei 0, 6, 10 und 24 Stunden und in der Epidermis und Dermis (μg/cm2), folgend der Auftragung von Clotrimazol-Gelen (F65/64/01 und F71/17/02) und einer kommerziell erhältlichen Clotrimazol-Creme.
  • Figure 00340001
  • Statistische Analyse
  • Die Epidermale und dermale Retention von Clotrimazol, folgend der Auftragung von jeder der Formulierungen, wurde verglichen durch Einweg-ANOVA mit anschließender Nachbehandlung unter Verwendung von Tukey-HSD (sig p <. 05).
  • Epidermale Retention: Formulierung 1 (Clotrimazol-Gel F65/64/01) zeigte wesentlich größere epidermale Retention von Clotrimazol als die anderen getesteten Formulierungen.
  • Dermale Retention: Formulierungen 1 und 2 (Clotrimazol-Gele) zeigten wesentlich höhere dermale Retention von Clotrimazol als die kommerziell erhältliche Clotrimazol-Creme.
  • Die folgenden Beobachtungen wurden demzufolge gemacht:
    • 1. Keine der getesteten Formulierungen hatte eine nachweisbare Hauteindringung zu der Rezeptorphase bis zu und einschließlich bei 24 Stunden folgend der Auftragung.
    • 2. Die epidermalen Konzentrationen von Clotrimazol in abnehmender Reihenfolge waren Formulierung 1 (F65/64/01 – ein Produkt gemäß der Erfindung), Formulierung 2 (F71/17/02 – Shionogi-Base) und Formulierung 3 (kommerziell erhältliche 1% Clotrimazol-Creme). Die epidermale Retention von Formulierung 1 war wesentlich größer als die der anderen beiden getesteten Formulierungen.
    • 3. Die dermalen Konzentrationen von Formulierung 1 und 2 waren ähnlich und waren deutlich höher als die der kommerziell erhältlichen Clotrimazol-Creme.
  • Diese Ergebnisse waren überraschend und zeigen deutlich die Überlegenheit der Zusammensetzung gemäß des Erfingungssystems, um über einen Zeitraum von 24 Stunden mehr Clotrimazol in die Haut zuzuführen. Auch war die Zusammensetzung gemäß der Erfindung weit effektiver als eine kommerziell erhältliche Creme für die Zuführung von Clotrimazol.
  • Diese Arbeit, gepaart mit den Ergebnissen, die in Beispiel 4 gezeigt sind, zeigt, dass die Zusammensetzung gemäß der Erfindung nicht nur stärker substantivisch zu den obersten Hautschichten ist, sondern auch mehr Wirkstoff in die Haut zuführt als die kommerziell erhältliche Clotrimazol-Creme.
  • Beispiel 8
  • Um die Fähigkeit einer Reihe von hydrophoben Polymeren zur Modifikation der Eindringung von Wirkstoffen durch die Haut zu demonstrieren, wurden die folgenden Experimente durchgeführt.
  • Sechs verschiedene hydrophobe Polymere wurden in einer Basiszusammensetzung gemäß der Erfindung hergestellt unter Verwendung von Ketroprofen als Wirkstoff und Octylsalicylat als ein Eindringungsverstärkungsmittel.
  • Diese wurden unter Verwendung von Babyschlangenhaut auf in-vitro-transdermale Eindringung getestet, wie vorhergehend beschrieben.
  • Die folgenden Formulierungen wurden hergestellt:
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Die Ergebnisse der Eindringung dieser Gele sind graphisch in 5 gezeigt, wobei die prozentuale Menge, die übertragen wurde, gegen die Zeit aufgetragen ist.
  • Diese Ergebnisse demonstrieren, dass die Eindringung von Ketoprofen durch die Einbringung von hydrophoben Polymeren kontrolliert werden kann.
  • Beispiel 9
  • Dieses Beispiel demonstriert, dass die Zusammensetzung gemäß der Erfindung auch als ein Träger für anti-virale Verbindungen benutzt werden kann. Der Wirkstoff war in diesem Fall Penciclovir. Ein Gel wurde gemäß der folgenden Formulierung hergestellt.
  • Figure 00380001
  • Dieses Produkt war ein klares, viskoses, farbloses, homogenes Gel, geeignet zur Auftragung auf Haut, um einen räumlich begrenzten anti-viralen Effekt zu erzeugen.
  • Beispiel 10
  • Um die Anwendbarkeit der Zusammensetzung gemäß der Erfindung zur Zuführung von NSAID's durch die Haut weiter zu demonstrieren, wurde das vorhergehend beschriebene in-vitro Diffusionszellen-Verfahren verwendet, um die Eindringung von Diclofenac abzuschätzen.
  • Die folgenden Formulierungen wurden getestet.
  • Figure 00380002
  • Die Ergebnisse der Hauteindringung der Formulierungen sind graphisch in 6 dargestellt.
  • Beispiel 11 – Vergleichende Beschreibung der Shionogi Patent-Gele
  • Der Zweck dieses Beispiels ist, zu zeigen, dass die Gele aus US-Patent Nr. 4,935,241 vom 19. Juni 1990 mit dem Titel "Pharmaceutical Preparation for Tinea Pedis" nicht die Kriterien für die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung, nämlich Homogenität während der Lagerung, erfüllen.
  • Figure 00390001
  • Die Erscheiniung der Gele nach einer Woche Lagerung bei Raumtemperatur war wie folgt.
  • F71/46/04
  • Dünnes, klares Gel mit einem feinen flockigen Niederschlag, der sich am Boden abgesetzt hat.
  • F71/46/05
  • Durchsichtiges, dünnes, klumpiges Gel mit einigen festen weißen Klumpen.
  • F71/46/06
  • Klares Gel, das sich in zwei klare Schichten getrennt hat.

Claims (15)

  1. Eine im wesentlichen homogene flüssige Zusammensetzung zur perkutanen Zuführung von einem oder mehreren physiologisch wirksamen Wirkstoffen, wobei die Zusammensetzung in der Lage ist, auf einen bestimmten Hautoberflächenbereich aufgetragen zu werden, und zwar auf eine Weise, daß in situ eine Schicht der Zusammensetzung gebildet wird, die an der besagten Hautoberfläche haftet, wobei die Zusammensetzung zumindest aus einem physiologisch aktivem Wirkstoff, einem flüchtigen Lösungsmittel, einem hydrophilen Polymer und einem hydrophoben Polymer besteht: dabei wird der hydrophile Polymer von Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Polyvinylpyrrolidon, Carbomer, PVM/MA Decadien-Crosspolymer und Hydroxypropylguar und Copolymeren von diesen Stoffen ausgewählt; und dabei wird der hydrophobe Polymer von Octylacrylamid-Acrylat-Copolymer, Aminoalkyl-Methacrylat-Copolymer, Ammonio-Methacrylat-Copolymer, PVP/VA-Copolymer, PVA, PVM/MA-Butylester-Copolymer, Schellack und Alkyl-Acrylaten und Copolymeren von diesen Stoffen ausgewählt; und zwar so, daß bei der Anwendung die in der Zusammensetzung vorhandenen hydrophilen und hydrophoben Polymere die Zuführungsgeschwindigkeit des besagten physiologisch aktiven Inhaltsstoffes verändern können; mit der Einschränkung, daß wenn es sich bei dem hydrophilen Polymer um Hydroxypropylzellulose handelt, es sich bei dem hydrophoben Polymer nicht um einen Äthylacrylat-/Methylmethacrylat-Copolymer handelt.
  2. Flüssige Zusammensetzung gemäß Patentanspruch 1, die des weiteren ein Eindringungsverstärkungsmittel beinhaltet.
  3. Flüssige Zusammensetzung gemäß Patentanspruch 1 oder 2, wobei der hydrophile Polymer eine ständige Phase bilden kann, wenn er auf die Haut einer Person aufgetragen wird, und der hydrophobe Polymer darin verteilt wird, bzw. darin gelöst ist.
  4. Flüssige Zusammensetzung gemäß Patentanspruch 1 oder 2, wobei der hydrophobe Polymer eine ständige Phase bilden kann, wenn er auf die Haut einer Person aufgetragen wird, und der hydrophile Polymer darin verteilt wird, bzw. darin gelöst ist.
  5. Flüssige Zusammensetzung gemäß Patentanspruch 3 oder 4, wobei der besagte physiologisch aktive Wirkstoff in der besagten ständigen Phase enthalten ist.
  6. Flüssige Zusammensetzung gemäß Patentanspruch 3 oder 4, wobei die Zusammensetzung in Form einer Dispersion ist, und wobei der besagte physiologisch aktive Wirkstoff in der besagten dispergierten Phase enthalten ist.
  7. Flüssige Zusammensetzung gemäß einem der vorausgehenden Patentansprüche, wobei es sich bei dem besagten hydrophilen Polymer um Hydroxyalkylzellulose handelt.
  8. Flüssige Zusammensetzung gemäß Patentanspruch 7, wobei es sich bei dem besagten hydrophilen Polymer um Hydroxypropylzellulose handelt.
  9. Flüssige Zusammensetzung gemäß einem der vorausgehenden Patentansprüche, wobei es sich bei dem besagten hydrophoben Polymer um Octylacrylamid-Acrylat-Copolymer handelt.
  10. Flüssige Zusammensetzung gemäß einem der Patentansprüche 1 bis 8, wobei es sich bei dem hydrophoben Polymer um einen Amino-Alkyl-Methacrylat-Copolymer handelt.
  11. Flüssige Zusammensetzung gemäß einem der vorausgehenden Patentansprüche, wobei die Zuführungsgeschwindigkeit des besagten physiologisch wirksamen Wirkstoffes angepaßt werden kann, indem entweder das Verhältnis des hydrophilen Polymer zum wirksamen Wirkstoff, oder das Verhältnis des hydrophoben Polymer zum wirksamen Wirkstoff verändert wird.
  12. Flüssige Zusammensetzung gemäß einem der Patentansprüche 1 bis 10, wobei die Zuführungsgeschwindigkeit des besagten physiologisch wirksamen Wirkstoffes angepaßt werden kann, indem das Verhältnis des hydrophilen Polymer zum hydrophoben Polymer verändert wird.
  13. Flüssige Zusammensetzung gemäß einem der vorausgehenden Patentansprüche, die desweiteren einen Verdickungswirkstoff enthält, bei dem es sich nicht um Äthylzellulose handelt.
  14. Flüssige Zusammensetzung gemäß Patentanspruch 13, wobei es sich bei dem besagten Verdickungswirkstoff um einen in sowohl Alkohol als auch Wasser löslichen Polymer handelt.
  15. Flüssige Zusammensetzung gemäß einem der vorausgehenden Patentansprüche, wobei der Gesamtpolymergehalt der Zusammensetzung bis zu 50% Gesamtgewichtsanteil beträgt.
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